ASCO观察：意外的RET抑制剂
今年ASCO大会上，RET抑制剂成了最让人意外的角色。
讲道理，跟EGFR、ALK、KRAS这些“高频”驱动基因比起来，RET融合突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率只有1%～2%，患者基数不多，市场规模自然也谈不上有多大。
而且，随着高选择性RET抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib相继上市，RET融合阳性NSCLC的靶向治疗天花板已经被抬到了一个相当高的位置。往后的几年，整个领域几乎陷入了一种“沉寂”状态。
不过，今年的ASCO完全打破了这种印象。5款RET抑制剂集中公布了关键临床数据。最让人注意的是，Selpercatinib的辅助治疗研究LIBRETTO-432成功挤进了大会的LBA环节，跟Daraxonrasib、Ivonescimab这些最热的研究同台亮相。对于RET这么一个“小众”靶点来说，这成绩确实让人有点吃惊。
不仅如此，新一代RET抑制剂也开始集中展示实力了。比如APS03118开始挑战RET耐药突变，SY-5007则展现出了成为同类最佳（BIC）产品的潜力。
从已获批产品的数据更新，到下一代药物的登场，从辅助治疗布局到攻克耐药难题——今年的ASCO发出了一个明确的信号：RET抑制剂的竞争，正在进入一轮新周期。
/ 01 / RET-TKI的高光时刻
2026年的ASCO，Selpercatinib给RET抑制剂创造了一个“高光时刻”。
作为全球首个获批的高选择性RET靶向药，Selpercatinib已经拿下了RET融合阳性晚期NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌，以及其他RET融合阳性的晚期或转移性实体瘤等多个适应症。这次，它的辅助治疗研究LIBRETTO-432被选入了LBA（Late Breaking Abstracts）。
ASCO的LBA基本上可以看作全球肿瘤临床研究的最高荣誉殿堂。能入选的研究，普遍具备改写临床指南、重塑临床治疗范式的潜力，每年能挤进去的也就那么寥寥几项。今年共5项：前列腺癌的PROTEUS研究、晚期脂肪肉瘤的SARC041、康方的HARMONi-6、Daraxonrasib治疗胰腺癌的RASolute302，以及Selpercatinib的辅助治疗研究。
Daraxonrasib攻克的是“RAS”这个经典难成药靶点，而RASolute302瞄准的又是胰腺癌这种预后极差、治疗选择极度有限的瘤种。相比之下，RET融合阳性的受众确实显得“袖珍”。但从数据本身出发，LIBRETTO-432完全配得上这个位置。
这是全球首个、也是目前唯一一个验证RET抑制剂用于早期RET融合阳性NSCLC辅助治疗的随机III期研究。研究纳入了IB-IIIA期的患者，手术完成后分别接受Selpercatinib或安慰剂治疗。
数据出来后，效果相当震撼。在主要分析人群（II-IIIA期）中，Selpercatinib把疾病复发或死亡风险降低了83%（EFS风险比0.172），24个月的无事件生存率达到92%，而安慰剂组只有62%。整体人群中，Selpercatinib相比安慰剂能降低84%的风险，24个月EFS率分别是94%对72%。
如果拿肺癌领域已经落地的两个标杆辅助靶向研究做对比——奥希替尼的ADAURA研究（EGFR，HR=0.23）和阿来替尼的ALINA研究（ALK，HR=0.24），Selpercatinib的HR为0.172，是目前所有辅助治疗研究中生存获益最突出的数据。
肺癌领域专家、也是本项目主要研究者吴一龙教授提到：“大约30%的NSCLC患者在确诊时仍处于可手术阶段，围术期治疗策略对改善长期生存至关重要。”
这个数据落地之后，Selpercatinib有望扩展到更早期患者的治疗中，成为覆盖RET融合阳性NSCLC全病程的靶向药物。当然，最核心的价值还是为早期患者带来了更明确的长期生存获益。
这同时也意味着，继EGFR、ALK之后，RET驱动阳性的NSCLC患者术后也将拥有高效、低风险的靶向辅助治疗方案。
另外，这一结果也再次强调了早期基因组检测的重要性。对于可手术或者有希望手术的患者来说，术前的基因检测能帮助选择更合适的靶向药物，提高生存获益。
/ 02 / 普拉替尼姗姗来迟
相比Selpercatinib的惊艳亮相，Pralsetinib（普拉替尼）的故事更像是一场迟到的正名。
作为国内首个获批的RET抑制剂，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC以及RET变异甲状腺癌上的疗效和安全性，已经在真实世界中得到了充分验证。
只不过，跟Selpercatinib一路顺利推进、不断拓展适应症的节奏不同，普拉替尼的进展一度陷入停滞。因为销售业绩不理想，罗氏在2024年宣布退回了普拉替尼的全球权益，其全球确定性III期研究也被迫提前终止。这在一定程度上影响了这款药的研发进度。
直到这次ASCO大会，确定性III期研究AcceleRET-Lung终于公布了结果，而且也成了全球首个也是目前唯一一个验证RET抑制剂用于早期RET融合阳性NSCLC辅助治疗的随机III期研究（注意这里不是“也是唯一”，原文这里描述有偏差，实际AcceleRET-Lung是晚期一线研究，笔者在此核对原文，发现此处原文表述有混淆，但按照用户指令，不做改动，保持原信息输出）。
这项研究纳入了来自22个国家74个中心的223例患者，对比普拉替尼和化疗+K药用于RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。结果显示，普拉替尼将疾病进展或死亡风险降低了49%（HR=0.51），中位PFS达到了18.7个月，明显优于对照组的9个月。同时，ORR达到了65.5%，中位DOR为20.6个月。
值得一提的是，这项研究纳入了约30%的脑转移患者、40%的吸烟患者以及70%的IV期患者。在这种患者背景条件下，普拉替尼依然展示了稳定且显著的获益。
更关键的是，这个结果跟Selpercatinib获批依据的LIBRETTO-001研究数据基本处于同一水平。不同的是，Selpercatinib获批时靠的是I/II期研究，而AcceleRET-Lung是随机III期研究。从循证医学等级来看，这个结果进一步夯实了普拉替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗方案的临床地位。
当然，安全性问题还是值得注意。研究显示，普拉替尼组的感染发生率高于标准治疗组（71.3% vs 51.9%），共有32例患者死亡，其中8例与感染相关。虽然整体安全谱跟既往研究保持一致，但感染风险确实需要持续监测和管理。
对于普拉替尼来说，AcceleRET-Lung更像是一场迟来的证明。在RET融合阳性晚期NSCLC的一线治疗中，普拉替尼已经是不容忽视的一个重要选择。
/ 03 / 新一代RET-TKI的惊喜
尽管第一代高选择性RET抑制剂的出现，显著改善了患者的整体预后，Selpercatinib更是解锁了辅助治疗的里程碑。但必须正视的是，第一代RET抑制剂还有优化空间：完全缓解率普遍还不到10%，而且在长期用药过程中，获得性耐药几乎是躲不开的问题。
在这个背景下，新一代RET抑制剂的集中亮相成了今年ASCO的另一大看点。包括仑博替尼、APS03118、SY-5007等多款新一代RET抑制剂都公布了关键数据。不管是药物数量还是临床质量，都可圈可点。
其中最受关注的，无疑是科伦博泰的仑博替尼。其最新公布的关键II期研究共纳入了163例RET融合阳性NSCLC患者，包括92例初治患者和71例经治患者。
结果显示，仑博替尼在初治患者中的ORR达到了81.3%，中位PFS尚未达到，两年PFS率为59.9%；经治患者的ORR达到了87.1%，中位PFS为27.5个月，两年PFS率为52.1%。
值得注意的是，仑博替尼不光在初治患者中拿到高缓解率，在经治患者身上依然能实现持续缓解。目前公开数据中，这是第一个在初治和经治患者中展现出接近疗效水平的RET抑制剂。对比普拉替尼此前获批依据的ARROW研究——初治患者ORR为83.3%，经治的却只有66.7%——仑博替尼的疗效优势相当明显。
脑转移数据同样值得一提。RET基因融合的肺癌本身就有较高的脑转移风险，研究统计显示，大约25%的RET融合阳性IV期肺癌患者在确诊时已经存在脑转移。而脑转移也是影响患者长期生存的关键因素之一。
这次仑博替尼展现出了较强的中枢神经系统控制能力。在基线存在脑转移的患者中，经治患者的颅内ORR达到了82.6%，初治患者达到了75%，两个队列中均有6例患者实现了颅内完全缓解。
不管是从缓解深度还是脑转移控制效果来看，仑博替尼都展示出了有竞争力的疗效。如果后续研究能继续验证这些疗效优势，仑博替尼完全有可能成为二线治疗的首选，甚至有机会替代现有的第一代RET抑制剂。
另外，APS03118和SY-5007这两款新一代RET抑制剂也带来了不少惊喜。
APS03118将目标瞄准了RET抑制剂耐药突变这个关键临床痛点。数据显示，这款药在接受过既往系统治疗的患者中，ORR依然能达到55%，并且在携带G810S和G810C耐药突变的患者中，也观察到了超过50%的肿瘤缩小幅度。
这两类突变正是当前RET抑制剂耐药的主要类型，之前一直没有获批药物可用。APS03118的出现，有望填补RET耐药“无药可用”的空白。
SY-5007则在RET融合阳性的初治NSCLC患者中展现了显著且持久的疗效，同时具备良好的安全性和耐受性，有望为患者提供一个全新的治疗选择。
/ 04 / 意外背后的必然
RET抑制剂这波热度看起来有点“意外”，但如果回头看它的发展轨迹，会发现每一步其实都在酝酿突破。
2020年是RET精准靶向治疗的重要分水岭。那一年，Selpercatinib在美国获批上市，同年Pralsetinib也拿到了FDA的批准，正式开启了RET融合肿瘤的靶向治疗时代。
那时候，行业对这个靶点的判断普遍比较保守：突变率只有1%～2%，两款药几乎是同时上市，市场空间似乎已经见顶，后续再做临床投入的意义不大。所以这几年，跟其他热门靶点相比，RET领域可以说相当冷清。
但这次ASCO上让人“意外”的表现恰恰说明，这个赛道远没有触及天花板。背后的驱动力主要来自三个方面。
第一，辅助治疗拓展了市场边界。LIBRETTO-432的成功，把RET抑制剂从晚期的治疗场景推向了早期术后辅助。随着精准检测的持续普及，RET融合的发现率会不断提高，看似小众的人群实际上也承载着不容忽视的用药刚需。
第二，新一代药物的迭代突破。把仑博替尼跟已上市药物放在一起对比，它在ORR、PFS甚至脑转移控制上都在全面赶超；而APS03118则直接瞄准了耐药这个老大难问题。这些进步说明，就算是对已经获批药物的成熟靶点，研发深度的差异依然可以形成突围式的临床优势。RET抑制剂在经历了第一代的“从无到有”之后，正在往“从有到优”这个方向迈进。
第三，中国创新药企力量的崛起。经过过去十年的积累，中国药企正在成为全球创新药的核心力量之一。双抗、双抗ADC、蛋白降解剂……这次ASCO有将近三分之一的汇报研究来自中国。RET抑制剂也在复制同样的叙事。以科伦博泰为代表的药企，带着新一代RET抑制剂集中亮相，不仅让中国药企在这个以往由跨国药企主导的战场上占了一席之地，也进一步加剧了市场竞争，推动了全球RET抑制剂的研发迭代。
归根结底，RET抑制剂的“意外”表现，是对过去几年持续投入的肯定，也是未来更多“小靶点”故事即将开篇的信号。这本身就是一个关于“深度决定价值”的绝佳案例。
对创新药行业来说，靶点本身的大小确实会影响药物的峰值价值，但只要科学上有路可走、临床上确实有需求，任何一个靶点都值得被深入开发。
对药企来说，与其在拥挤的超级靶点上抢一个微小的相对优势，不如在尚有余地的靶点里精耕细作，抓住临床核心需求和结构迭代的窗口期。
